Почему у некоторых людей развивается тяжелая форма COVID, а у других даже нет симптомов?

Согласно крупномасштабному исследованию, ответ кроется в генах. Генетика человека может влиять на риск заражения и тяжесть симптомов заболевания. Обширное международное исследование выявило части генома человека, которые могут представлять риск тяжелой формы COVID-19. Исследователи идентифицировали 13 участков (или локусов) в геноме человека, которые влияют на восприимчивость и тяжесть COVID-19.

Более года исследователи и клиницисты пытались понять, почему у некоторых людей развивается тяжелая форма COVID-19, а у других почти не проявляются симптомы. Известно, что факторы риска, такие как возраст, сопутствующие заболевания и факторы окружающей среды, включая социально-экономические детерминанты здоровья, определяют тяжесть заболевания.

Однако вариации в геноме человека – менее изученный источник вариабельности. Члены Инициативной группы по генетике организмов-хозяев COVID-19 (www.covid19hg.org) опубликовали в журнале Nature результаты обширного генетического исследования на людях инфекции SARS-CoV-2. Исследователи определили 13 участков (или локусов) в геноме человека, которые влияют на восприимчивость и тяжесть COVID-19.

Ученые уже знали, что генетические варианты человека могут влиять на тяжесть инфекционных заболеваний, включая инфекцию SARS-CoV-2. Воздействие генетических факторов варьируется от редких, сильнодействующих мутаций, которые могут определить разницу между человеком, у которого развиваются легкие симптомы и опасное для жизни заболевание, до более распространенных генетических вариантов, которые лишь умеренно влияют на тяжесть симптомов.

Тем не менее, геномные исследования инфекционных заболеваний человека остаются редкими по сравнению с исследованиями других иммуноопосредованных заболеваний, таких как аутоиммунные нарушения. На это есть несколько причин. Главная из них заключается в том, что инфекционные заболевания обычно изучаются, уделяя особое внимание микроорганизмам, вызывающим болезнь, а не носителю болезни. Более того, генетические варианты человека обычно имеют относительно небольшое влияние на исход инфекции по сравнению с воздействием социально-демографических факторов, таких как возраст или доступ к медицинскому обслуживанию.

Выявление этих, как правило, умеренных эффектов требует исследований на больших группах хорошо охарактеризованных людей, чтобы получить достоверную статистику для определения соответствующих генетических факторов. Наконец, в отличие от хронических заболеваний, окно для характеристики тяжести и исходов инфекционных заболеваний часто ограничивается коротким периодом, в течение которого у людей проявляются симптомы.

Авторы преодолели эти трудности благодаря быстрому созданию крупной международной коллаборации в начале пандемии. Данный проект, включающий около 3000 исследователей и клиницистов, собрал данные у более чем 49 000 лиц с COVID-19 и 2 млн человек в контрольной группе; участники были набраны из шести этнических групп и 19 стран.

Действуя быстро, авторы смогли набрать пациентов с симптомами и, благодаря международному сотрудничеству, смогли включить в исследование достаточное количество участников для преодоления ограничений статистической мощности. Кроме того, они постарались учесть роль социально-демографических факторов, собирая данные по некоторым известным факторам риска, таким как возраст и пол, и включая эту информацию в свой статистический анализ.

Чтобы получить сравнимые результаты среди всех 46 изучаемых групп, авторы определили три категории анализа: инфекция, которая включала людей с COVID-19, подтвержденным врачом, в лаборатории или со слов пациента; госпитализация, состоявшая из лиц с лабораторно-подтвержденным COVID-19 от умеренной до средней тяжести; и критическое заболевание – пациенты с лабораторно-подтвержденной инфекцией, которые нуждались в искусственной вентиляции легких или умерли.

Для выявления специфических вариантов, связанных с восприимчивостью к COVID-19 и тяжестью его протекания, авторы сначала сравнили различия в частоте миллионов генетических вариантов у людей с COVID-19 и контрольными группами в каждом исследовании. Затем они объединили результаты всех 46 исследований, чтобы увеличить статистическую мощность своих данных.

Путем такого объединенного анализа авторы идентифицировали 13 локусов, которые были ассоциированы с инфицированием SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания, включая 6 локусов, о которых не сообщалось ранее в исследованиях генома человека в связи с COVID-19. Четыре локуса влияют на общую восприимчивость к SARS-CoV-2, в то время как девять связаны с тяжестью заболевания. Два локуса, для которых прежде не была показана связь с COVID-19, были открыты только после включения в анализ лиц восточноазиатского происхождения, что подчеркивает важность включения различных популяций в исследования генома человека.

Для лучшего понимания биологии COVID-19 и механизмов, связывающих эти локусы с исходами заболевания, авторы занялись поиском генов поблизости от каждого локуса (то есть «генов-кандидатов»). Они идентифицировали более 40 генов-кандидатов, про некоторые из которых прежде было известно, что они участвуют в функционировании иммунитета или имеют известные функции в легких. Это дает основания предполагать, что варианты в составе геномных регионов, на которые указывают геномные варианты найденных авторами генов, могут оказывать эффект на исход COVID-19 через дыхательную систему.

Пример такого гена – TYK2. Его варианты могут повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими вирусами, бактериями и грибами. В соответствии с этим авторы сообщают, что у лиц, несущих определенные мутации в TYK2, повышен риск госпитализации или развития критического состояния при заражении SARS-CoV-2. Другим примером служит ген DPP9. Авторы исследования обнаружили вариант этого гена, который усиливает риск критического состояния при COVID-19. Примечательно, что этот же вариант может повышать риск редкого заболевания легких, которое характеризуется рубцеванием легочной ткани.

Данное исследование, выполненное Инициативной группой по генетике организмов-хозяев COVID-19, является важным событием в понимании роли генетики человека в восприимчивости к SARS-CoV-2; однако предстоит еще много работы. Будущие эксперименты должны позволить определить все гены, сигнальные пути и биологические механизмы, которые соединяют генетические локусы, связанные с исходами COVID-19.

Более того, несмотря на попытки авторов включить в исследование группы с генетическим разнообразием, около 80% участников имеют европейское происхождение. В будущем необходимы исследования, включающие большее количество индивидуумов из других этнических групп, чтобы результаты можно было с уверенностью применять к неевропейцам и чтобы найти новые локусы, которые могут быть ассоциированы с рисками у людей другого происхождения.

Еще один сложный вопрос, не рассмотренный в описанном исследовании, – это комбинация эффектов специфических вариантов генома вируса SARS-CoV-2 и вариантов человеческого генома и ее влияние на исход болезни. Наконец, как упоминают авторы, они не могут полностью контролировать социально-демографические факторы, такие как доступность здравоохранения. Несмотря на то, что такие негенетические факторы не могут объяснить все полученные результаты, они могут искажать связи между генетическими вариантами и исходом заболевания.

Вопреки данным ограничениям, практическое значение полученных результатов весьма перспективно.

«Данное исследование важно не только для улучшения понимания восприимчивости людей к COVID-19; оно также подчеркивает важность глобального сотрудничества для определения генетической основы различий в подверженности людей инфекционным заболеваниям. Инфекции остаются одними из основных причин смертности в странах с низким доходом и представляют собой растущую мировую угрозу вследствие изменения климата, урбанизации и роста численности населения. Геномные исследования человека могут стать эффективным инструментом для понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунных ответов на специфические инфекции, для определения лиц в группе риска и разработки новых лекарств и вакцин для существующих или появляющихся инфекций», – отмечается в статье, опубликованной в журнале Nature.